Cagrilintide yra sintetinis peptidas, imituojantis amilino, kasos išskiriamo hormono, reguliuojančio gliukozės kiekį kraujyje ir apetitą, veikimą.Jį sudaro 38 aminorūgštys ir yra disulfidinė jungtis.Kagrilintidas jungiasi ir prie amilino receptorių (AMYR), ir prie kalcitonino receptorių (CTR), kurie yra su G baltymu susiję receptoriai, ekspresuojami įvairiuose audiniuose, pavyzdžiui, smegenyse, kasoje ir kauluose.Aktyvuodamas šiuos receptorius, kagrilintidas gali sumažinti suvartojamo maisto kiekį, sumažinti gliukozės kiekį kraujyje ir padidinti energijos sąnaudas.Cagrilintide buvo tiriamas kaip galimas nutukimo, medžiagų apykaitos sutrikimo, kuriam būdingas riebalų perteklius ir padidėjusi diabeto, širdies ir kraujagyslių ligų bei vėžio rizika, gydymas.Cagrilintide parodė daug žadančių tyrimų su gyvūnais ir klinikinių tyrimų rezultatų, įrodančių reikšmingą svorio mažėjimą ir pagerėjusią glikemijos kontrolę nutukusiems pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu arba be jo.
1 pav. Kagrilintido (23), prijungto prie AMY3R, homologinis modelis.(A) N-galinę 23 dalį (mėlyna) sudaro amfipatinė a-spiralė, giliai palaidota AMY3R TM domene, o tikimasi, kad C-galinė dalis įgis išplėstą konformaciją, kuri suriša tarpląstelinę spiralės dalį. receptorius.(29,30) Riebalų rūgštis, prijungta prie 23 N-galo, prolino liekanos (kurios sumažina virpėjimą) ir C-galo amidas (būtinas receptorių surišimui) yra paryškintos lazdelėse.AMY3R formuoja CTR (pilka), prijungtas prie RAMP3 (receptorių aktyvumą modifikuojantis baltymas 3; oranžinė).Struktūrinis modelis buvo sukurtas naudojant šias šablonines struktūras: sudėtinga CGRP struktūra (kalcitonino receptorių panašus receptorius; pdb kodas 6E3Y) ir apo kristalinė 23 stuburo struktūra (pdb kodas 7BG0).(B) Padidinkite iki 23, paryškindami N-galo disulfidinę jungtį, vidinį druskos tiltelį tarp 14 ir 17 liekanų, „leucino užtrauktuko motyvą“ ir vidinį vandenilinį ryšį tarp 4 ir 11 liekanų. (pritaikyta iš Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide, a Long plėtra - Veikiantis amilino analogas. J Med Chem. 2021 rugpjūčio 12 d.; 64 (15): 11183-11194.)
Kai kurie kagrilintido biologiniai pritaikymai yra šie:
Cagrilintide gali moduliuoti neuronų aktyvumą pagumburyje, smegenų srityje, kuri kontroliuoja apetitą ir energijos balansą (Lutz ir kt., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintide gali slopinti oreksigeninių neuronų, kurie skatina alkį, degimą ir aktyvuoti anoreksigeninius neuronus, kurie slopina alkį.Pavyzdžiui, kagrilintidas gali sumažinti neuropeptido Y (NPY) ir su agouti susijusio peptido (AgRP), dviejų stiprių oreksigeninių peptidų, ekspresiją ir padidinti proopiomelanokortino (POMC) bei kokaino ir amfetamino reguliuojamo transkripto (CART) ekspresiją. anoreksigeniniai peptidai, esantys arkiniame pagumburio branduolyje (Roth ir kt., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide taip pat gali sustiprinti leptino – hormono, kuris signalizuoja apie organizmo energetinę būseną – sočiųjų poveikį.Leptiną išskiria riebalinis audinys ir jis jungiasi prie pagumburio neuronų leptino receptorių, slopindamas oreksigeninius neuronus ir aktyvuodamas anoreksigeninius neuronus.Cagrilintide gali padidinti leptino receptorių jautrumą ir sustiprinti leptino sukeltą signalo keitiklio ir transkripcijos 3 aktyvatoriaus (STAT3) aktyvavimą – transkripcijos faktorių, kuris tarpininkauja leptino poveikiui genų ekspresijai (Lutz ir kt., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)). .Šis poveikis gali sumažinti suvartojamo maisto kiekį ir padidinti energijos sąnaudas, o tai lemia svorio mažėjimą.
2 pav. Žiurkių maisto suvartojimas po oda suleidus Cagrilintide 23. (pritaikyta iš Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Cagrilintide, ilgai veikiančio amilino analogo, kūrimas. J Med Chem. 2021 rugpjūčio 12 d.;64(15):11183-11194.)
Cagrilintide gali reguliuoti insulino ir gliukagono, dviejų hormonų, kurie kontroliuoja gliukozės kiekį kraujyje, sekreciją.Cagrilintide gali slopinti gliukagono sekreciją iš alfa ląstelių kasoje, o tai neleidžia kepenyse gaminti pernelyg daug gliukozės.Gliukagonas yra hormonas, skatinantis glikogeno skaidymą ir gliukozės sintezę kepenyse, didinantis gliukozės kiekį kraujyje.Cagrilintide gali slopinti gliukagono sekreciją, prisijungdamas prie alfa ląstelių amilino receptorių ir kalcitonino receptorių, kurie yra susieti su slopinančiais G baltymais, kurie mažina ciklinio adenozino monofosfato (cAMP) koncentraciją ir kalcio antplūdį.Cagrilintide taip pat gali sustiprinti insulino sekreciją iš beta ląstelių kasoje, o tai padidina gliukozės pasisavinimą raumenyse ir riebaliniame audinyje.Insulinas – tai hormonas, skatinantis gliukozės, kaip glikogeno, kaupimąsi kepenyse ir raumenyse, o riebaliniame audinyje – gliukozės pavertimą riebalų rūgštimis, mažinantis gliukozės kiekį kraujyje.Cagrilintide gali sustiprinti insulino sekreciją, prisijungdamas prie beta ląstelių amilino receptorių ir kalcitonino receptorių, kurie yra susieti su stimuliuojančiais G baltymais, kurie padidina cAMP koncentraciją ir kalcio antplūdį.Šis poveikis gali sumažinti gliukozės kiekį kraujyje ir pagerinti jautrumą insulinui, o tai gali užkirsti kelią 2 tipo diabetui arba jį gydyti (Kruse ir kt., 2021, J Med Chem; Dehestani ir kt., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintide taip pat gali paveikti osteoblastų ir osteoklastų, dviejų tipų ląstelių, dalyvaujančių kaulų formavime ir rezorbcija, funkciją.Osteoblastai yra atsakingi už naujos kaulo matricos gamybą, o osteoklastai yra atsakingi už senos kaulų matricos ardymą.Osteoblastų ir osteoklastų pusiausvyra lemia kaulų masę ir stiprumą.Cagrilintide gali skatinti osteoblastų diferenciaciją ir aktyvumą, o tai padidina kaulų formavimąsi.Kagrilintidas gali prisijungti prie amilino receptorių ir kalcitonino receptorių ant osteoblastų, kurie suaktyvina intracelulinius signalizacijos kelius, skatinančius osteoblastų proliferaciją, išgyvenimą ir matricos sintezę (Cornish ir kt., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide taip pat gali padidinti osteokalcino, osteoblastų brendimo ir funkcijos žymens, ekspresiją (Cornish ir kt., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintide taip pat gali slopinti osteoklastų diferenciaciją ir aktyvumą, o tai mažina kaulų rezorbciją.Kagrilintidas gali prisijungti prie amilino receptorių ir kalcitonino receptorių ant osteoklastų pirmtakų, kurie slopina jų susiliejimą į brandžius osteoklastus (Cornish ir kt., 2015).Cagrilintide taip pat gali sumažinti tartratui atsparios rūgštinės fosfatazės (TRAP), osteoklastų aktyvumo ir kaulų rezorbcijos žymens, ekspresiją (Cornish ir kt., 2015, Bonekey Rep.).Šis poveikis gali pagerinti kaulų mineralų tankį ir užkirsti kelią arba gydyti osteoporozę, būklę, kuriai būdinga maža kaulų masė ir padidėjusi lūžių rizika (Kruse ir kt., 2021; Dehestani ir kt., 2021, J Obes Metab Syndr.).
